APIC颁布原料药工厂清洁验证指南

    APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。

Foreword  前言

Objective  目的

Scope  范围

Acceptance Criteria  可接受标准

Levels of Cleaning  清洁水平

Control of Cleaning Process  清洁工艺控制

Bracketing and Worst Case Rating  括号法和最差情况分类法

Determination of the Amount of Residue  残留量的检测

Cleaning Validation Protocol  清洁验证方案

Validation Questions  验证问题

References  参考文献

Glossary  术语

Copyright and Disclaimer 版权和声明

清洁验证主题在欧盟EMA指南

     前言指出了清洁验证应与质量体系结合，由质量风险管理过程支持，以保护患者利益。根据文件作者们所言，该文件与ISPE的药品风险管理是一致的，并推荐将修订后的PDA第29号技术报告作为参考文件。该文件意在清洁验证方面给公司提供帮助，作为内部讨论的基础，而不应作为一个技术标准。文件阐述了以下6个主题：

Acceptance criteria  可接受标准

Levels of cleaning  清洁水平

Control of the cleaning process  清洁工艺的控制

Bracketing and worst case rating  括号法和最差情况分类法

Determination of the amount of residue  残留量的检测

Cleaning validation protocol 清洁验证方案

  可接受标准（第4章）

     如果可以得到可接受日暴露（ADE）值，则可接受标准应优先采用ADE进行计算。另外，也推荐采用职业暴露限度（OEL）值作为可接受标准。文件举出了可接受标准的计算实例，例中采了ADE计算允许最大残留（MACO）值。

文件中给出了可接受标准及其计算样例：

采用健康的数据（ADE、MACO）计算可接受标准

采用日治疗剂量（TDD）计算可接受标准

采用半数致死量计算可接受标准

采用通用限度（ppm值）计算可接受标准

     在同一章中，还说明了采用擦拭和淋洗取样方式如何计算可接受标准。该章结尾阐述了在原料药生产中，采用与药品生产所不同的限度的合理性。需要有一名具备资质的化学家审核限度的合理性。文件中提到，在原料药生产中，由于生产工艺的特点（例如萃取或过滤），污染物被带入下一产品的风险比起制剂生产过程来，要低的多。基于该考虑，可以将限度设定在较高数值。当然，这些考虑并不适用于物理生产过程（干燥、磨粉），这些步骤中应使用制剂生产中的常规方法。附录1包括了5个根据上述可接受标准计算MACO的实例。

清洁水平（第5章）

     根据生产步骤和/或设备是否为多用途情况，清洁的程度会有很大差异。文中推荐根据清洁的难度，至少将清洁分为3级（0-2）。在不同水平，要求实施不同的操作，如目视检查、检测验收和清洁验证。文中给出一个更换产品的例子。在这种情况下，清洁验证活动的次数被界定为至少3个连续轮次。如果需要较长时间来对清洁验证做出结论，则在同时要进行清洁验收。在清洁验证中，还要确定未清洁前状态保持时长。

 整个过程分为

清洁工艺设计（对工艺残留清洁的了解，建立清洁工艺控制的策略）

清洁工艺确认（证明清洁方法能达到预期目标。这包括对特殊设备确认、清洁操作参数、操作者培训、识别关键清洁点）

持续清洁工艺验收（证明清洁工艺在整个产品的生命周期中保持受控）

在对验证做出结论后，对清洁所做的监控（称为“验证后监控”，例如pH值测量）是持续清洁工艺验收的一部分，以确认验证状态、变更控制和周期性管理评审

清洁工艺的控制（第6章）

文中在第6章给出了关于手动清洁和自动清洁系统的清洁指令基本内容要求。

括号法和最差情况分类法（第7章）

第7章一开始就指出了可以对物质进行分组，采用最差情况产品计算来减少清洁验证。不管在什么情况下，对于最差情况的选择均需要具有科学合理性，并有书面记录。括号法的基础要在公司方针或SOP中定义。文中给出了一个虚构的例子，说明如何在一个设备链上多个物质情况下实施括号法。对于最差情况分类研究/风险评估也使用了一个例子来说明。其中要考虑的标准包括：

清洁难易程度（生产经验）

在所用溶剂中的溶解度

可接受日暴露值的概念（可能时）

最低治疗剂量（或毒性数据）

根据其风险，对单个标准进行分类。在本指南中，提议按类别（清洁难易程度），以及按溶解度、ADE概念、治疗剂量（1-3 细分1-5）进行分类。文中给出了一张表，概括了个数据以及对清洁验证中最差情况产品的识别。这里再次明确批出要对可能需要计算新的最差情况的变更进行控制。

残留量的检测（第8章）

    在第8章开头就给出了关于清洁验证中分析方法的验证实用指南，指出了法规要求（例如FDA）和指南（例如ICH Q2R1）。第二部分写的是取样方法（擦拭取样/淋洗取样），以及两方法并用的方式。通常两法并用是实际所需要的。有意思的是，关于擦拭取样的章节中提到对下一产品第一个生产批次的杂质分析“可能”是一种选择。在FDA的清洁验证指南中，FDA对此相当关注。在文给出了擦拭取样、淋洗取样及溶剂取样的计算公式。

      文中还提到第3种较少为人知的方法，称为“印章”或“硬币”法。该方法是将一个“硬币”贴在设备取样点，进行上一产品的生产和清洁，在清洁后，对“硬币”上的清洁物进行分析，计算整体污染水平。

清洁验证方案（第9章）

在第9章中，你会看到一份6页的清洁验证方案，分为9个部分：

Background  背景

Purpose  目的

Scope  范围

Responsibility  职责

Sampling procedure  取样程序

Testing procedure  检测方法

Acceptance criteria  可接受标准

Deviations  偏差

Revalidation 再验证

在第10章“验证问题”中，以问答方式对常见问题进行了回答。在本文件中，“A”是建议“ADVICE”的缩写。问题回答中参考了文件中相关章节。

文件结尾是第11章（参考文献），第12章（术语）和第13章（版权和声明）。

     结论

     除了一些页面之外，整个文件还是非常易读的。许多实用性例子（例如，计算、清洁验证方案……）很有帮助。文件对目前困扰企业的ADE的概念进行了非常深入的阐述。但是，文件仍在说明大家已知道的可接受标准（剂型标准、数量标准）。令人注目的是该文件还是坚持3批的概念。尽管该文件已说了是针对原料药工厂，但无疑也会有一些制剂生产商参考它。