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【无菌现场】水电解臭氧杀菌法在制药用水系统中的应用
臭氧是一种广谱杀菌剂，通过氧化作用破坏微生物膜的结构而实现杀菌效果，可有效杀灭细菌繁殖体、芽孢、病毒和真菌等，并可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧灭活病毒机理是：首先作用于细胞膜，使膜构成成份受损伤而导致新陈代谢障碍，臭氧继续渗透穿透膜并破坏膜内脂蛋白和脂多糖，改变细胞的通透性，通过氧化作用破坏其核糖核酸RNA或脱氧核糖核酸DNA物质，从而导致细胞溶解、死亡。
臭氧的半衰期仅为30~60min，高浓度臭氧水的杀菌速度极快，100ppb臭氧浓度在1min内能杀死60000个微生物。研究表明，水中臭氧浓度超过8ppb时，微生物即停止繁殖(图1)，水中臭氧浓度超过50ppb时，系统能有效杀菌微生物和细菌，ISPE建议水中臭氧浓度控制在20~200ppb。臭氧能刺激人的呼吸系统，造成呼吸系统的应激性反应，严重时会造成可逆性伤害。臭氧的毒性主要表现在其强氧化能力，臭氧浓度在20ppb时，嗅觉灵敏的人便可觉察，称为感觉临界值，浓度在150ppb时为嗅觉临界值，一般人都能嗅出，当浓度达到1～10ppm时，称为刺激范围，10ppm以上时为中毒限。
制药用水储存与分配管网系统会不断滋生微生物，臭氧能有效杀灭水中的微生物并有效降解已经形成的生物膜，臭氧经紫外灯破除后完全无残留，臭氧杀菌法已成为常温制药用水储存与分配管网系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法之一。与巴氏消毒相比，臭氧杀菌系统除了具有操作简单、水温无波动、无需工业蒸汽、消毒时间短和降解生物膜等优势外，管道材质选择余地也非常大，臭氧杀菌系统为常温运行系统，可采用不锈钢材质或PVDF材质进行建造，选择PVDF材质建造的纯化水臭氧杀菌系统能有效降低系统投资。
水电解臭氧发生器(图2)是欧美主流的臭氧发生设备，其工作原理为：来自制药用水循环管路的纯化水或高纯水进入反应单元的阳极室，在阳极和电化稳定膜之间的接触表面被分成两种成分，氢质子进入膜并在阴极一侧被压缩为氢气后释放到大气中，而在阳极一侧的自由氧则转化为臭氧，快速溶于水中形成高浓度的臭氧水，并重新回到制药用水储存与分配系统中。水电解臭氧发生器最大的优点是采用待消毒处理的纯化水来产生臭氧，从而有效杜绝了来自系统外部的其他污染。
水电解臭氧杀菌法主要分为连续型和间歇型两种。图3为典型的连续型臭氧杀菌原理，整个系统采用三个在线臭氧探头对储罐、管网入口端和管网回水端的臭氧浓度进行实时监测，系统水温控制在20度左右，呼吸器出口采用活性炭吸附或加热的方式进行臭氧破除。正常生产时，臭氧发生器和紫外灯均处于开启状态，纯化水储存系统始终处于臭氧保护状态，用点管网采用253.7nm波长的紫外灯将臭氧从循环管网系统中完全破除，以保证使用时纯化水中无残留臭氧;间歇性杀菌时，将紫外灯关闭，维持水中臭氧浓度并保持一定时间，杀菌即可结束。
正常生产时，臭氧发生器处于关闭状态;间歇性杀菌时，开启臭氧发生器，维持水中臭氧浓度并保持一定时间，杀菌结束后，采用253.7nm波长的紫外灯将臭氧从循环管网系统中完全破除，以保证使用时纯化水中无残留臭氧。
制药用水分配系统推荐采用专业的三维设计软件进行框架模块化设计并指导组装。模块化设计主要有按图组装、形式多样、即插即用、实现工厂性能测试(FAT)、节省占地面积、美观大方和便于操作等优点，符合美国机械工程师协会生物加工设备(American Society of Mechanical Engineers Bioprocessing Equipment，ASME BPE)的设计理念。
水电解臭氧杀菌的分配框架系统主要由如下元器件组成：水电解臭氧发生器、紫外灯、带变频控制的输送泵、换热器及其冷却调节装置、取样阀、隔膜阀、管道管件、温度传感器、压力传感器、臭氧传感器、电导率传感器、TOC在线监测仪器、备压阀及其配套的集成控制系统(含控制柜、I/O模块、触摸屏、有纸记录仪等)，图5是笔者实践的一个典型的水电解臭氧杀菌分配框架系统。
小结 当前，现代工业大发展提出越来越苛刻的节能、环保、安全等要求，体现当代科学技术水平的制药用水产品进入一个全面发展的历史新时期。水电解臭氧杀菌法已成为欧美主流的常温消毒方式，随着我国新版GMP和新版药典的正式颁布，我国制药行业对制药用水系统设计、安装和水质质量等方面的要求更加严格，水电解臭氧杀菌法将在国内制药用水系统中得到更加广泛地推广和应用。 （医药网）
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