CFDA连发5个指导原则：新旧细则对比 企业享受哪些利好

5月18日，CFDA连发5个指导原则的正式稿，分别属于两大公告——“总局关于发布成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则的通告(2017年第79号)”和“总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则”等4个指导原则的通告(2017年第77号)”。

儿科免临床机会：利好东亚国家上市产品

“成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则”正式稿正视了儿科患者开展临床试验存在的难度——特有伦理挑战(如安慰剂的使用)、实际操作困难(如疗效评估、研究中需要为患儿提供特殊保护)、生长/发育显著差异等，并明确了数据外推针对的是有效性和安全性的数据。

通常情况下，数据外推主要针对有效性数据，以获得明确的剂量。但在一些情况下，充分考虑药物对不同年龄阶段儿科人群的安全性，特别是与生长发育相关的远期安全性时，就要关注安全性数据。

此外，正式明确了适用范围仅适用于已有中国成人数据的产品外推至中国儿科人群，无中国成人数据产品的外推不属于本次指导原则的适用范围。

数据外推的主要原理也有所调整。按照“征求意见稿”，“儿科人群药物临床试验所使用的数据外推的主要原理是出于伦理学和效率方面的考虑，避免在目标人群开展不必要的研究，从而减少伦理学担忧，并将资源分配到最需要开展研究的领域”。在“正式稿”中则为，“通过科学的研究方法，将已知中国成人的研究信息和结论，扩展到未知的儿科人群(目标人群)从而减少在未知儿科人群开展不必要的研究”。这意味着数据外推的原理与伦理学基本无关。

鉴于预测人群间的相似度越高、预测准确度越高时，外推的可能性越大，所需额外研究数据的必要性越低，“正式稿”对数据来源、评估方法等都有了新的提高：“已知数据”的来源方面，正式稿增加了“诊断研究、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)研究”;“相似性”评估增加药物暴露量和药物效应关系的评估;实施外推分析时若假设未被验证，新增“有必要时再收集数据或可以有数据分段使用的考虑”。

方法学方面，无论“正式稿”还是“征求意见稿”，根据外推假设中已知数据在已知人群与目标人群的相似程度，将外推模式分为以下三种：完全外推、部分外推和不进行外推。

“完全外推”模式为目标人群与已知人群间具高度相似性，并且假设(预测)具高度准确性。“部分外推”模式为目标人群与已知人群间具一定相似性，和/或假设(预测)具一定不确定性。“不进行外推”模式为目标人群与已知人群间不具相似性，和/或假设(预测)具有高度不准确性。

“正式稿”根据是否国外已获批儿科人群适应症、是否已有国内外儿科人群应用的参考文献(或其他支持性数据)，分为“已有中国成人数据且国外已获批儿科人群适应症的数据使用”“有中国成人数据且国内外儿科人群参考文献可获得的数据使用”和“仅有中国成人数据的外推”三种情况开展外推。“征求意见稿”则是按数据来源分为“中国成人数据的外推”“国外儿科人群数据的外推”和“已有文献或其他支持性数据的外推”。

“正式稿”的“已有中国成人数据且国外已获批儿科人群适应症的数据使用”基本和征求意见稿的“国外儿科人群数据的外推”要求基本一致，只是增加了已有中国成人数据这一项。

在已有中国成人数据、国外儿科人群适应症已获批的情况下，不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后不存在差异;国内外成人患者试验数据中，不存在显著种族差异，包括临床药理学(药物代谢动力学、药效学)和治疗学(医疗实践、安全有效性数据)等方面的差异，可沿用国外儿科人群药物临床试验数据。

正式稿的“已有中国成人数据且国内外儿科人群参考文献可获得的数据使用”主要对应征求意见稿的“已有文献或其他支持性数据的外推”一项。正式稿主要提倡的是系统评价方法。系统评价分为定量和定性两类：定量的系统评价即采用Meta分析方法，定量合并原始研究数据;若纳入的研究间存在异质性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。相对于征求意见稿更关注Meta分析方法，正式稿方法学更全面。

对于已有中国成人数据，国内外儿科人群适应症均未获批、但有国内外儿科人群临床用药证据的情况，通过系统评价方法后，将现有研究证据作为修订、完善说明书中儿科人群用药信息的主要依据，亦即有望可以免临床。

正式稿的“仅有中国成人数据的外推”对应征求意见稿的“中国成人数据的外推”，基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推多数情况下限于疗效数据;而儿科人群安全性数据的获得则通常需要在儿科人群中开展试验，儿科人群安全性临床试验是必须做的。

有效性临床试验的流程方面，CFDA借鉴了美国食品药品管理局(FDA)的儿科人群研究设计与外推决策流程图(见图1)，根据不同的情况相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的人体药代动力学PK、PD试验结果，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。

图1 儿科人群研究设计与外推决策流程图

利好方向

综上所述，“成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则”利好国内目前已上市的化学药在东亚国家上市时已增加儿科适应症的产品，以上产品几乎无需再开展种族研究，直接可免临床。

一致性评价“小改动”：为推动企业执行

仿制药质量和疗效一致性评价四大原则中，“研究现场核查指导原则”改为“研制现场核查指导原则”。不过，改动并不大，如要求对药物溶出度仪仅进行机械验证，无需性能验证试验等。

“生产现场检查指导原则”方面，检查要点新增申报资料与生物等效性研究和临床研究中原辅料及内包装材料的来源、成品处方与生产工艺、生产批量的一致性。用于生物等效性、临床研究、体外评价的药品的生产过程，应与生产现场检查的动态生产过程以及申报资料内容一致。质量风险管理的范围和重点，新增了在公司内部进行的风险管理活动。以上内容的调整充分展现了对药品全生命周期管理的理念。

“生产现场检查指导原则”删除了生产批量与申报的批量不一致、生产工艺与申报资料不一致需要进一步研究和验证，表明了工艺和资料在检查时就必须要一致的要求，研究和验证不属于一致性评价生产现场检查的范畴。

“临床试验数据核查指导原则”参考了“关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策”(征求意见稿)，“承担仿制药一致性评价临床试验项目的医院资格待总局明确”被删去。结合“关于进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见(征求意见稿)”等关于参比制剂的规定，“参比制剂的合法来源证明为药检报告、药品说明书等”被删。

“有因检查指导原则”则基本没有更改。

利好方向

综上所述，一致性评价四大指导原则正式稿和征求意见稿之间的改动并不大，四大指导原则更多是为了推动一致性评价的进程。国内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品，将有望在指导原则发布后加快一致性评价认证过程。