Nature：展望2018发展趋势

    
1.重编码基因组 --- George Church，哈佛医学院，遗传学家

能同时完成多个基因位点修改的新技术问世了！“密码子重编码” (Codonrecoding)是一种通用的、使各种生物体对大部分或所有病毒产生抗性，并可一次精确改变每个细胞中成千上百个位点的基因编辑技术。利用遗传密码中的冗余来替换任何一个密码子，一旦完成这些替换，细胞将不再识别该序列。当一种病毒感染具有所有这些密码子的细胞时，由于缺少tRNA，病毒便不能将其信使RNA?转录成蛋白质，病毒就会死亡。

为了一次做出多个精确的改变，实验人员利用了多重自动基因组工程（multiplexed automated genome engineering, MAGE）技术将包含靶向碱基对的遗传物质短片段引入到防止DNA错配修复的细胞中。经过几轮细胞复制后，这些遗传物质被完全整合到细菌基因组中。

事实上，重编码技术能做的事情远不止于此。例如研究人员开发了另一种重编码技术来改进鼠伤寒沙门氏菌（Salmonellatyphimurium）的疫苗株；或是重编码一种生物体，将非标准的氨基酸引入蛋白质中，以便引入生物体中原先不存在的化学物质：发光或与核酸结合，或形成不寻常的键的氨基酸。最后，重编码技术还为生物防护（bio-containment）提供了强有力的策略。

   
2. 转录组图谱绘制 --- 庄小威，哈佛大学高级成像中心，主任

最近推出的人类细胞图谱（Human CellAtlas, HCA）计划旨在确定人体内所有的细胞类型，并绘制其空间分布，该计划目标远大。这个规模的项目将需要许多辅助技术。

单细胞RNA测序是识别不同细胞类型的有效方法，也是绘制HCA的重要工具，传统单细胞分离再提取RNA的方法损失了组织中细胞的空间环境信息——这些细胞是如何组织在一起并相互作用的相关信息。

该中心正在开发一种基于图像的单细胞转录组学方法——多重抗误差矫正荧光原位杂交技术（multiplexederror-robust fluorescence in situ hybridization, MERFISH），MERFISH使用出错率低的条形码识别细胞中的每种不同类型的RNA，以大规模复合方式标记和连续成像来检测这些条形码，从而实现对完整组织中细胞的转录谱成像从而研究其空间背景。

MERFISH?技术可以在单细胞中对1000?种不同的mRNA?进行成像。随着进一步发展，MERFISH有可能检测完整组织的细胞中的全部转录组。

   
3. 推进肿瘤疫苗的应用 --- Elaine Mardis，俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院基因组医学研究所，联合执行主任

通常在癌症患者体内都会存在一些因癌细胞基因突变而产生的异常的蛋白质，被称为肿瘤新抗原。其中有一些有可能在给定的个体中引发免疫应答，因而可被用于个性化肿瘤疫苗或其他药物的研发。

研究人员正开始利用一种新的鉴定表达特定蛋白的细胞的高通量方法 --- CyTOF技术来进行新抗原的研究。与流式细胞仪相比，该技术用金属标签取代了有限数量的荧光标签，可多达100多种，在将来甚至会更多。

这项技术可以改变癌症免疫基因组学领域，从而帮助研究人员确定癌症细胞中表达最多的、最能引起免疫系统应答的新抗原。然后研究人员可以使用这些信息来创建个性化的抗癌“疫苗”。

另一方面，在研究那些通过基因组预测的任何给定的新抗原种类以及它是否会引起显著的免疫应答的过程中，CyTOF可通过量化多个预测肽与人类T?细胞的结合强度，来帮助我们深入了解这个问题。

这不仅仅是癌症基因组学。只要能找到与你感兴趣的蛋白结合的抗体，你就可以用CyTOF追踪由细胞产生的该蛋白质的丰度和组成。这使我们能够以前所未有的精准度和多维度来追踪蛋白。

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或致电：021-32558268

4. 连接基因型和表型 ---?Ruedi Aebersold，苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所，系统生物学家

将海量高质量基因组信息与临床收集的人口检测数据巧妙结合是了解疾病发生、发展的机制并将遗传变异转化为治疗的有效方法。

关键之一是分析蛋白质复合物。从大数据中找出哪些蛋白质复合物受到干扰以及这些干扰如何发生？

其中一种方法是把计算和定量蛋白质组学结合在一起，然后对肿瘤和对照样本中的数千种蛋白质进行准确地定量。现在我们可以使用SWATH-MS（sequential window acquisition of all theoretical massspectra）等技术来产生这样的数据组。并通过使用低温电子显微镜单粒子分析（cryo-electronmicroscopy single-particle analysis）或低温电子断层扫描（cryo-electrontomography, CET）在结构水平上研究这种发生变化的蛋白复合物，以显示突变如何改变蛋白质的组成、拓扑、结构和功能。

CET还能够揭示蛋白结构如何随其它条件改变而发生变化，例如蛋白磷酸化对其结构的改变。总之，这些技术将帮助我们了解在疾病情况下，蛋白质复合物如何在分子水平上受到干扰。这将有助于设计靶向性药物来清除、灭活或激活该蛋白。

   
5. 扩展基因组序列分析 --- Rebecca CalisiRodríguez，加州大学戴维斯分校，生殖生物学家

为了明确慢性压力破坏生殖的完整机制，我们最近使用RNA 测序来深入研究在鸽子的生殖轴——大脑中的下丘脑、脑下垂体和生殖腺——中转录活跃的每一个基因的活性，从而了解鸽子的生殖系统如何对压力做出反应。这些将有助于开发新的基因疗法或药物来治疗成千上万的不孕不育男女。

除此之外，我们也可以对现实世界里的所有动物进行测序，用以作为评估暴露于环境中有害物质对生殖轴的影响的有力模型。同时还可以把新技术与传统的科学工具结合起来，以前所未有的方式扩大发现。

    
6. 建立科学的物联网 --- Vivienne Ming，加州大学伯克利分校Socos Labs 实验室，理论神经科学家兼执行主席

物联网正在改变我们的生活，同时也可能在科学上产生变革。研究人员正在展开分布式科学物联网（Internetof Scientific Things, IoST）合作——这是一个将分布式传感器和执行器连接到一个强大的机器学习平台的开放式系统，它可推动全球范围的实验。例如Google的智能手机可以从手机加速度仪和陀螺仪检测到的步态变化中发现帕金森病的早期症状。同样利用扩展的智能手机传感器，Ming教授的团队能够预测双相情感障碍患者的躁狂发作。

物联网的智能交易将增加科学家寻找与其领域相关数据的能力。“如果我的神经影像软件直接插入IoST 平台，并实时访问数据。那么不仅是我的实验室，而是我的领域内外的每个人，都能够登录平台来访问这些数据。”Ming教授指出：“如果科学家自己建立这些系统，就可以使出版更加平等、数据收集更可共享，以及科学更透明