PIC/S GMP无菌药品附录对我国无菌药品检查的影响
     

   提要：通过分析PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》，为我国无菌药品检查与国际化接轨提供借鉴。

方法：通过对PIC/S GMP无菌药品附录的主要内容以及与我国现行版GMP无菌药品附录进行对比分析，结合我国无菌药品生产检查中的常见问题，为完善我国无菌药品GMP检查提供建议。

结果与结论：修订后的PIC/S GMP无菌药品附录对比我国现有的GMP无菌药品附录从概念和内容都有了相当大的更新，体现了药品监管的与时俱进，提示我们在规范检查、提升检查水平的同时，应引导企业主动了解国际先进的质量管理理念，向国际水平和国际标准靠拢，提升我国无菌药品生产行业的整体水平。
引言

无菌药品是用于治疗和预防疾病的特殊商品，一般指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药[1]，实施药品生产质量管理规范（GMP）对保障无菌药品的质量起到了至关重要的作用[2]。我国药品生产质量管理规范以及无菌药品附录自颁布实行至今已有10多年的历史，随着制剂技术的飞速发展，现有法规面临着更新的迫切需求。2022年9月9日，药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）在其网站上发布了修订后的GMP附录1《无菌药品的生产》（Manufacture of Sterile Medicinal Products）[3]，并定于2023年8月25日实施（第8.123条的最后实施期限为2024年8月25日），与欧盟保持同步。这部法规的修订和实施，引起了业内的高度关注，也给我国无菌药品检查带来了更新更科学的思路及方向。

PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》分析
概述

新版PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》的适用范围不再局限于无菌药品，涵盖了原料药、辅料、内包材，此外还特别强调附录也可用于其他一些非无菌药品，如液体产品、乳膏剂、软膏剂以及生物制品等有必要控制和减少微生物、内毒素/热原污染的产品。同时，在结构上进行了很大的调整，使其更具有逻辑性，从主要结构来看分为三层：首先是相关流程及管理SOP、无菌保证能力的意识及培训，以及企业文化方面的要求；其次基于质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）和企业文化制定污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）；最后是日常执行和跟踪要求，形成了从具体操作到质量文化层层递进的关系。

在新版PIC/S无菌附录中，提出了CCS的概念，相较于上一版中比较分散的对厂房、设备、人员、灭菌等内容进行规定，本次新版中要求企业应基于QRM制定CCS流程，结合无菌产品的特性和厂房设施设备的特点进行CCS制定，并定期进行风险回顾，确认对无菌产品的保证能力。同时，更加强调了QRM的应用，企业应基于QRM对现有工艺进行总体评估，合理地制定限度、频率和范围，确保有效整合到产品生命周期全过程中。该附录还引入了知识管理的概念，强调无菌控制需要基于知识，从而进一步凸显出了知识管理的重要性。

与我国GMP附录《无菌药品》的比较

我国GMP附录《无菌药品》的整体原则与PIC/SGMP附录基本是一致的，目的都是要尽量控制无菌药品生产过程的微生物、微粒和细菌内毒素/热原污染的风险。但本次新修订的PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》在整体章节结构和内容上都有了很大的更新。

PIC/S GMP无菌附录共计11章294项条款，我国无菌药品附录为15章81项条款。通过对整体章节结构对比（见表1）可以看出，PIC/S GMP附录新增制药质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）作为一个章节；在设施章节中将我国无菌附录的第七章厂房、第四章中关于隔离操作技术部分内容、第九章消毒部分的内容整合成一个章节；在公用系统章节，将我国无菌附录中仅在具体条款中提到的水系统、灭菌用蒸汽、气体和液压系统整合成一个章节；我国无菌药品附录中，培养基模拟灌装是作为生产管理章节的一部分，而在PIC/S GMP无菌附录中，将该部分纳入到了环境和工艺监测章节；我国无菌附录中，对于无菌药品生产的技术要求是作为各自独立的章节进行描述的，例如第四章隔离操作技术、第五章吹灌封技术、第十章生产管理、第十一章灭菌工艺、第十二章灭菌方法、第十三章无菌药品的最终处理等，而在PIC/S无菌附录中，将上述部分都整合到了生产和特定技术章节。

表1 PIC/S GMP 附录《无菌药品的生产》与我国GMP 附录《无菌药品》的比较

进一步对附录具体内容进行对比，修订后的PIC/S无菌附录与我国现行版无菌附录相比，一是适用范围更加广泛，我国附录适用于无菌制剂和无菌原料药，而PIC/S无菌附录不再局限于无菌药品，也适用于其他一些非无菌药品如液体产品、乳膏剂、软膏剂以及生物制品等有必要控制和减少微生物、内毒素/热原污染的产品。二是强调新型工具的应用，QRM、CCS理念贯穿全文，在我国仅在GMP正文部分有QRM的相关描述，而PIC/S明确了无菌药品生产的QRM的运用方式和实施重点，尤其是PIC/S无菌附录中首次提出CCS概念，将我国无菌附录中分散的防污染控制策略进行集中表述，并提出了针对性条款。三是细化条款要求，例如除菌过滤、培养基模拟灌装等内容，在我国无菌附录中，除菌过滤、培养基模拟灌装均各只有一项相对应的条款，而PIC/S无菌附录中，除菌过滤共有17项对应条款，培养基模拟灌装有18项对应条款，增加了指导性和可操作性。四是引入了新技术、鼓励新方法，相对于我国无菌附录，增加了大量篇幅对限制进入屏障系统（RABS）和隔离器进行描述，强调这些屏障技术对最大限度减少关键区域的人工干预相当有益，应考虑使用。同时，顺应技术发展对一次性使用系统（SUS）、机器人系统、快速微生物检测等进行相应描述，而我国无菌附录由于修订当时的技术水平限制，没有涉及到这些内容。五是消除了歧义，力求与现行法规同步，例如明确将洁净区分级确认和日常环境监测进行了区分，与ISO 14644有了更好的结合，无论是洁净区分级确认部分，还是尘埃粒子计数器的采样管管径、弯曲半径的相关要求都与ISO 14644一致。

我国无菌药品生产检查中发现的常见问题

本研究对2018-2021年上海药品生产企业GMP现场检查中针对GMP附录《无菌药品》提出的缺陷进行了收集和整理，通过对47条缺陷的统计分析，发现主要缺陷19条，占缺陷总数的40.4%，可见因为无菌药品的高风险属性，出现缺陷时，往往缺陷级别会较高。进一步分析发现主要缺陷集中在培养基模拟灌装（附录《无菌药品》第47条）、无菌药品生产环境设置及操作（GMP正文第13条）方面。培养基模拟灌装的典型缺陷包括未说明干预操作的类型与频次的依据、未充分考虑生产中的最差条件、未对各阶段产品进行准确计数并说明损耗原因等，而无菌药品生产环境设置及操作的典型缺陷包括用于灌装区的部分工器具灭菌后转移至灌装机过程中无防止污染与交叉污染的措施、人员无菌操作不规范、偏差调查不充分等。通过对典型缺陷分析可以发现，本市对无菌药品生产检查重点主要集中在环境设置以及灭菌、无菌操作、除菌过滤等关键生产步骤[4]的操作。同样，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的2021年度药品检查工作报告[5]显示，药品监督检查101个任务件中含疫苗、血液制品及其他生物制品在内的无菌产品共84个，发现的主要问题包括污染和交叉污染的风险及相应的控制措施、偏差调查等方面。

由此可见，在我国无菌药品生产现场检查时，更多关注在实际药品生产过程中环境控制、人员操作是否能够满足产品需求，但对比新修订的PIC/S GMP无菌附录，还是有很多值得借鉴和思考的地方。例如在检查过程中没有特别强调对于无菌药品质量风险管理与质量体系建设的相关要求，对于污染控制策略虽然在过去检查中已经引起一定的重视，但往往集中在具体操作和措施，没有关注企业是否根据自身产品的风险制定总体的CCS，无菌药品的偏差调查一直是企业的难点，也是我们的检查重点，但企业是否依据已有的产品知识去进行相应的原因分析和风险防控，是我们需要进一步在检查过程中进行引导的。
对我国无菌药品生产检查的影响
强化质量风险管理与药品质量体系建设

修订后的PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》强调了QRM适用于附录中的全部内容，实际上，在我国GMP第十三条[ 6 ]中提出了质量风险管理（QRM）的概念，在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核，从而控制相应的风险。

这表明我国目前现有法规与国际上法规的基本原则是相同的，对于监管更加倡导科学性。虽然在我国无菌药品附录中没有专门提到QRM，但在GMP正文部分有相应描述，我国目前已是ICH（国际人用药品注册技术协调会）的成员，PIC/S关于质量风险管理和制药质量体系的要求实际上来源于ICH的基础，这就提示我们在检查过程中可以参照ICH Q9质量风险管理以及ICH Q10制药质量系统的相关要求引导企业进行风险管理和质量体系的建设。通过GMP检查引导企业强化质量风险意识，推动自身质量控制系统和质量保证系统的有效运行，完善无菌保障管理系统的运行，从而降低产品质量风险[7]。同时，在检查过程中检查员通过查看企业的质量风险管理文件，可以直观并快速了解企业对无菌控制的认识程度以及所采取的降低风险的措施，使检查过程的交流更加有的放矢，提高检查效能。
强调污染控制策略（CCS）制订

污染控制策略的概念对于我国GMP而言是一个新的名词，PIC/S无菌附录中的CCS是针对微生物、内毒素/热原和微粒的一系列有计划的控制措施[8]，源于对现有产品和工艺的理解并确保工艺性能和产品质量。

修订后的PIC/S无菌附录全文中共计51次提到了CCS，是出现频次最高的词汇之一，可见对于该项内容的关注度。CCS的综合策略能够提供并建立污染预防的有效保证，国内制药企业虽然目前已经对质量风险管理有了一定的认识[9]，但基于质量风险管理的理念制定自身的污染控制策略并监督实施仍是一项挑战[10]。PIC/S强调需要多个部门协同工作构建CCS，需要基于产品和工艺（设备设施操作）以及微生物相关知识，并与现有的变更管理、偏差管理、质量投诉以及年度回顾等系统相关联，且形成记录或文件，随着对产品认识的加深，企业需要定期对CCS进行回顾和更新。CCS可以说是提纲挈领地反映了企业对于无菌药品的认识和相应的生产质量控制。虽然目前我国无菌附录中并没有对CCS的制定有规定，但提示我们在无菌药品检查时，可以关注企业是否能够有意识地识别生产过程中的风险，包括原料药和制剂的物料和组分相关的参数和属性、厂房设施设备的操作条件、中间过程控制、成品质量标准，以及相关方法和监控频次等，采取防止污染与交叉污染的控制措施，逐步引导企业提升责任主体意识，保障高风险产品的质量安全。
关注无菌药品知识管理系统构建

知识管理（Knowledge Management，KM）是指在组织中构建一个人文与技术兼备的知识系统，让组织中的信息与知识通过获得、创造、分享、整合、记录、存取、更新等过程，达到不断创新的最终目的[11]。ICH Q8中首次在药品质量领域提出了知识管理的概念，并用于整个产品生命周期中。本次PIC/S附录中强调了无菌控制需要基于知识，从而进一步凸显出了知识管理的重要性，也为我国的药品监管提出了新的思路。

目前，我国制药行业更专注于产品本身，例如产品的质量标准、产品的生产工艺等，而不是产品的知识，即质量标准和产品工艺的制定依据，这使得产品工艺或产品质量发生变更和偏差时，其评估往往耗时长久，并且难以明确阐述变更和偏差的科学性[12]。这种情况在生物制药领域尤为突出，研究表明这种情况通常是由于知识损失造成的，由于传统的知识保存方式是数据、记录等信息，而忽略了更为上层的程序和政策，即数据产生的原因，这也是数据和记录无法转换成有效知识的根本原因[13]，对于无菌药品这种高风险产品尤其如此。

因此，在检查过程中，可以关注企业知识管理体系的建立，例如是否具有明确的知识管理制度、实用的技术工具以及良好的组织文化。其中组织文化是决定性的因素，只有当企业高层重视知识管理，在企业中形成知识管理的企业文化，才能激励组织内的员工，从药品开发、生产、销售不同的角度，思考在产品生命周期中创建知识、传递知识、更新知识。
结语

PIC/S无菌附录无论从法规还是技术层面都体现了药品监管的与时俱进，根据检测技术和仪器设备的更新进行修订的同时，还对无菌保证能力相关内容进行了细化，通过控制风险和过程控制来解决问题，对于做什么和如何做给出了具体的执行方法，除了基本的原则和概念之外，还有相当多非常具有操作性的细节规定，对企业的实际操作提供了指南和引导，也给我国的无菌药品检查与国际接轨提供了借鉴。

我国于2021年9月启动PIC/S预加入申请工作。2022年6月28日，国家药品监督管理局召开加入药品检查合作计划（PIC/S）工作领导小组办公室会议，研究推进加入PIC/S工作。PIC/S无菌附录是由PIC/S和EMA GMP/GDP检查员工作组（IWG）与欧洲委员会（EC）和世界卫生组织（WHO）密切合作共同推动形成的，PIC/S也在其网站上评论说“这是EC、EMA、WHO和PIC/S之间最好的国际合作模式”[14]。我国加入PIC/S，检查标准趋同是必要条件，这表明我国相关法规的更新迫在眉睫。提示我们在不断规范检查、提升检查水平的同时，要引导企业主动了解国际先进的质量管理理念，向国际水平和国际标准靠拢，以提升我国无菌药品生产行业的整体水平。

（制药工艺与装备）