满足药物生产复杂的密封要求

                       Contained but not constrained

                              密封又不受限制

    在细胞毒性疗法的推动下，强效药品市场销量正在高速增长。在这类药品中，只需要微量细胞毒剂用于生物效应，但由于会对操作人员存在潜在的危险，而且考虑到对环境的影响和公众要求信息公开，不适合在标准的活性药物成分（API）工厂里生产这类药品。

    因此，这类药品必须在专用设施中生产，生产这类药品的设施从设计之初就必须加强防泄漏。

    当我们接到这类药物的制药项目时，首先必须评估药物分子的效力、毒性和相对危险性，以确定生产这种药的环境需要达到什么程度的密封性。根据来自客户的毒性数据和公司内部的评估结果，我们把药物分子分为四类（参见第18页表1），其中，公司内部评估使用的是同类已知的分子数据库。

    我们根据性能暴露控制限制来进行分类，它把化合物的毒性和效力联系起来，而且这个分类方法明确规定，必须按照程序准确地搬运这些化合物。这个系统最早是在上世纪八十年代末由一些大型制药公司共同发起建立，以满足在开发项目的要求，这些项目正面临在首次生产过程中与产品属性相关的数据不足的问题。

    一种化合物只要确定了它所属的类别，也就决定了它的搬运程序；当拿到新的化学化合物而且又不清楚它的属性，我们只能把它视为三类化合物。一类和二类化合物不需要使用控制能力很强的制造技术，但是三类和四类化合物比较危险，必须使用全封闭的技术进行生产。

    SAFC公司在美国拥有两个能够制造高效的活性药品制造工厂。第一座工厂Tetrionics设在威斯康辛州的麦迪逊，建于1989年。设在维罗纳附近的第二座工厂规模更大，目前已开始上线使用。这两个工厂都能制造大量的高效化合物。此外，SAFC公司还在密苏里州的圣路易斯建了一座工厂，麦迪逊工厂生产的高效小分子化合物可以在这里配制，制成生物制剂，SAFC公司在以色列耶路撒冷的工厂可以用发酵的办法使这些生物制剂成为高效的活性制剂。

    在麦迪逊和维罗纳的工厂使用级联控制来确保药物在完全密封的环境中制造。在制造高效化合物时，级联控制的五个安全处理级别帮助公司实行正确的工程设计和程序控制。它们分别别是：工艺隔离、密封设备、设施设计、个人防护设备、个人程序。

    首先，密封的主要方式是工艺隔离。在生产高效的API（HPAPI）时，使用玻璃制成的封闭系统和反应器是关键。所有的粉末在封闭系统内转移，如果是规模生产，在隔离器相连接时，需使用封闭粉末转移器，例如DDPS粉末转移系统和/或a / b阀门技术。另外还需更多的就地工程控制，并采用密闭设备，例如手套箱、称重防护罩和快速传送口，以及排气通风系统和闭路清洗系统。

    通过这些手段，我们可以把高效分子保存在反应器里，防止它们散逸到工厂的公共区域。

    控制的第三级是设施的设计。在麦迪逊和维罗纳的两个工厂设施都设计了专用的项目套间。通过房间之间的气压差加强对粉末逸出的遏制，并对这些房间进行不间断的监测和验证。所有的房间都使用气闸和前室，只有指定的操作人员被允行进入这些空间，在脱衣室和出口前室有喷淋头。空气单向供给，室内的空气一小时更换十五到二十五次，并控制空气的温度和湿度。在两个污染来源点和HVAC系统使用安全更换的过滤器捕获污染物。预防性维护至关重要，这是谨慎执行变更控制的必要程序。

    操作人员穿戴合适的个人防护设备，包括Saranex工作服和头罩、使用动力式呼吸器（PAPR）或空气供给装置。重要的是对不同的化学物质选择手套正确的类型，使用溶剂和试剂时，如果有必要，应当穿戴化学服。在密封失败的情况中，化学服可以为操作人员提供安全保护；如果所有的事情都是符合要求，空气中不会有高效化合物粉末。

    最后，按照非常合理的人员培训计划对操作人员进行安全培训，加上精心设计过的程序，能够确保操作人员的安全。还需对操作人员进行日常健康检查，在确保操作人员安全的情况下能够持续处理效力最强的化合物。

    工程设计

    如果更仔细地检查工程设计，可以看到，隔离器是第一道安全防线，它使反应器中的粉末和溶液保持在反应器中。其他的一些制造商认为密封系统的安全性已经足够，但是我们认为，操作人员穿戴好防护服作为二次防护也很重要。

    隔离器的负压力比实验室的大，而且隔离器使用可以安全更换的便携式HEPA 过滤器，空气通过过滤器吸入设施的通风系统。为了便于引进大型项目的设备，在清洗时，前面的隔离器可以完全打开，因为这些设备无法通过边上正常的抗室(antichamber)。显然，这要在进行两次操作之间和净化之后，在没有危险的物质存在时进行。此外，隔离器配有烘干烤箱，用于去除的残留挥发物，但不会将HPAPI暴露在操作环境中。这些隔离器是按照我们的规格定制的。

    使用PSL公司的a/b阀门技术把粉末转移到反应器中。这个阀门的一半连接反应器，另一半连接充电电瓶，隔离器中的电瓶是充满电的；这个阀门的两半保持连接，而且都是打开状态，允许在反应器的密封壳下添加材料，然后再关闭、切断。这样做可以确保没有材料留在反应器或进料器的外表面上。

    移动颗粒时，干燥工艺也十分重要。干燥散装颗粒时的通用行业标准是使用滚筒式烘干机、锥形烘干机和托盘烘干机，但是，高效化合物的干燥必须在密封中进行。因此，高效化合物使用Nutsche 过滤干燥机技术，使材料处于隔离状态，在干燥后，把材料从过滤干燥机和包装中移出，不会在环境暴露。

    包装强效粉末也存在问题。我们把PSL阀门和产品的充填包结合起来使用克服了这些问题，由于使用充填包，我们能够在断开隔离器之前封闭袋子。手套箱的内部就是卸下材料的空间，从过滤干燥器移出的材料通过漏斗下降到手套箱的底部，进入密封包装袋。

    尽管有些现成的设备可用，但经常必须进一步定制设备。例如，Nutsche过滤干燥器要和隔离器结合使用，因此需要这两家公司展开合作才能使设备达到我们的要求。在设备方面，制药行业现在开始确认哪些设备是制造高效化合物的必要设备，但是，在大多数情况中，仍然需要一些设备公司按我们的设计规范的要求定制设备，以满足HP的生产需求。

    我们也测试验证密封设备和清洗方法（项目说明规定的验证），以确保这些设备和方法能够顺利执行。这包括使用模型化合物，例如萘普罗生钠或乳糖的替代测试。此外，还要由第三方Safebridge Consultants公司每隔两年进行审计和认证；在这期间，我们会自己进行评估。我们致力于高效化合物的制造，尽管没有正式提出认证要求，但是，我们相信，外部组织信任我们的客户和我们的员工，也相信SAFC是高密封制造和遵守行业标准十分重要。

    更大规模的制造

    在麦迪逊的设施中，生产重量的上限大约是五十公斤，这取决于测定的容积和粒子的比重。所有规模比较大的生产都是在维罗纳的新设施进行，最高可以达到400公斤。在维罗纳，我们拥有一座2,000公升的Hastelloy反应器，一个2,000–4,000公升配有耐腐蚀玻璃衬里的反应器和一个4,000–8,000公升的配有耐腐蚀玻璃衬里的可检视容器。这些设备和两个Hastelloy Nutsche 过滤烘干机结合使用，两个过滤烘干机的容量分别是一立方米和二立方米。

    两个设施虽然在工程控制上略有不同，但设计理念是相同的。但是数量的差别引起各种新难题。例如，把数百公斤潜在的有效固体装入反应器的物流保障就变成新的难题。

    由于生产重量的上限大约是五十公斤，高效粉末简单地装入一个充填包或瓶子，然后通过一个a/b阀门把它连接到反应器。但是，这已经是大量的繁琐操作；要么充电瓶过于沉重，很难有把握地安全地操作，或者更实际的问题是，必须对许多比较小的批量添加试剂。然而，有时候重复操作的次数越多，破坏密封的内在风险就越大。因此，我们在维罗纳的设施中采用了略有不同的颗粒处理工艺设计。

    解决办法是设备使被隔离的鼓进行充填。这个设施中的隔离器看上去和其他正常的隔离器没什么两样，但是它的后面有一个连接接口，可以和一个鼓相连。连接系统在开启鼓之前放到鼓的上面；然后再把鼓升上去，和隔离器连接。这样，装在鼓中的材料可以释放到隔离器中，而不会有任何材料释放到操作环境中。这个隔离器包含连接到破碎机的料斗，然后破碎机把粉末注入De Dietrich公司提供的蠕动粉末处理系统。这种处理方式可以让颗粒材料移动很长一段距离后安全进入反应器。同类系统也可以和过滤烘干机一起使用，把材料送回反应器进行后续处理。材料传送完成后，在进行下一道工艺之前清洗系统验证系统的洁净度。

    反应完成后，产品从反应器传送到隔离的过滤干燥器，在那里，使用有Dover连续衬里包装系统进行包装。包装材料的底部是密封的，成品通过隔离器进行可控充填，然后包装袋密封，捆紧并切割，准备开始下一个鼓的操作。这种操作保证粉末在所有时间里都是密封的。

    我们不只关心生产领域的密封处理——我们在麦迪逊和维罗纳的设施中的分析质量控制（QC）实验室也配备隔离器和/或层流称量罩，能够在密封环境中对小样本强效化合物进行称量。这个工作在和实验室的其他区域隔离的区域中进行。

    认证和验证

    在像我们这种多功能设施中，最重要的一点是可以向客户保证，在这个设施中进行的工艺都经过了严格的清洗，确保在进行加工处理时，上一批次处理的产品不会残留在设施中，而影响到下一个批次的产品。在OP和协议中规定的内容包括设备的描述和设计、材料的构成和产品接触的材料，产品接触表面的面积计算，鉴定设备上难以清洁的区域、清洗程序、谁执行什么任务，以及验收标准。

    多用途设施要能够制造各种各样的产品。在执行每个项目时，检查设施是不是恢复原状的同时，清洗方法的验证程序也很关键。必须通过计算可容忍遗留物的极限值来确定清洗系统清洗要求的范围；系统的清洗工艺有一系列具体说明，检测可容忍遗留物的极限值小于10 ppm。

    有的系统和设备不能验证清洗结果，例如产品接触工艺软管，这些系统和设备的项目/用途是专用的。就像所有的标准cGMP制造设施，设备一直被隔离，直到验证它是洁净的。

    建立一个设施来制造高效化合物成本昂贵，而且运作复杂。但是，随着高效的API的数量日益增多，合同制造商也必须提高制造设施的容量。试运行一次高效API设施是投资非常高，特别是我们已经安装了大量的自动防止故障设备，但是我们坚信，操作人员和环境的的安全才是最重要的。