反应量热系统在药物合成工艺中的运用

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近年来，随着拜耳、罗氏、辉瑞等大型制药企业近二十年来在工艺上的普及和推崇，国企制药企业也在高附加值药物工艺中抛弃两人一釜复核投料。而近年在DCS的反应工艺精确可控的基础上，反应量热系统在工艺优化的提升优势逐步显现。RC1是一台计算机控制的全自动间歇式反应器，下面我们来看下详情吧。 

　　随着化工工艺的发展DCS流程控制系统已经从大化工生产工艺（石油化工业）中普及到了制药化工工艺（药物合成工艺）。拜耳、罗氏、辉瑞等大型制药企业近二十年来在工艺上的普及和推崇。国企制药企业也在高附加值药物工艺中抛弃两人一釜复核投料，这种即不能精确控制流程又劳动密集的生产方式使用DCS流程工艺进行替代。而近年在DCS的反应工艺精确可控的基础上，反应量热系统在工艺优化的提升优势逐步显现。

　　RC1是在国外优化化学反应条件必不可少的工具。它是一台计算机控制的全自动间歇式反应器。它能够定量测定和控制重要的工艺变量，如温度、压力、加料方式、pH值、蒸馏/回流、结晶/溶解以及混合过程在不同相关工艺条件下的化学反应和物理转变的热效应，以进行工艺开发或优化和进行化学和物理过程的安全性分析。

　　以下就是它在合成工艺上具体的应用

　　反应量热

　　RC1可以全面调查过程安全性 反应量热仪发现潜在的安全问题或不可放大条件，并在与工艺过程类似的条件下利用实时热流或热流量热提供过程信息，这包括：热特性、化学转化、比热、反应焓、热危险性。

　　避免实验室与工厂发生事故

　　提供稳定可靠的过程 反应量热仪基于传统热流法或热通量量热仪提供热力学信息，适用于各种温度、压力和容量。 RC1e 工作站优化过程安全性调查效果，以避免实验室与工厂发生事故。

　　调查工艺的扩散性风险

　　观察温差Tr - Tj（黄色曲线图1）这个指标在反应过程中，一个反应使用温度的定性评估以及能量的积累。以及其反应的基本趋势。

　　如：反应从开始 - 结束。 从引发期到持续时间的过程，反应产生

　　的能量被准确的量化，并附之有详细的数据。是你更方便精确的

　　去得出结论，确定或消除一些工艺中的扩散性风险。

　　调查实验室规模的细节信息

　　作为从实验室规模的工艺，扩散性问题可能使你在工艺放大

　　中遇到各种问题。这些往往是实验室反应体系混合时的热或

　　质量传递受限制，热的释放模式不匹配，无法得到最佳温度

　　导致滴加时原料的累积。体系的变化，反应中无法观察到的

　　产物析出或者体系粘度变化。 

这些问题都将导致药物生产工艺成本的提高

　　进一步了解反应动力学

　　在实验中我们可以获得一些关键数据，如：传热，热容量，热释放速率，焓。

　　如果将热温度升高（ΔTad）例如是常用，根据测得信息，可以判断合成反应

　　（MTSR）需要的最高温度，可能在这一温度，就不会需要发生二级反应，并在这个温度条件下，可以进行24小时跟踪的，反应最大速率评估，直观了解

　　转化率。

　　我们看以下其在化合物合成中的具体运用

　　如：药物中间体硝酸异辛酯的生产

　　异辛醇硝化硝酸异辛酯时，由于硝化反应的剧烈性，一般小试实验条件控制在内温45 -60 C。而我们用RC1来做工艺性试验后发现如图。

　　在反应分三批次投料中，第二次投料后硝化反应最为剧烈，这是由于前期第一批次的原料累积未消耗殆尽，并产生了能量的累积，导致第二次投料后热能产生剧烈变化，qr最大值到达了170W/Kg，而内外温差达到了36 C的差值。

　　根据实验整理数据

　　45- 60 C并非最佳反应条件。并且在内温达到69 C时还出现了产物分解的情况，也导致了整体收率的下降。

　　根据反应活化能等动力因子的计算最终发现起始温度30 C为最佳。

　　然后继续用RC1量热验证。如图显示温差突越变得平滑。工艺危险性降低，反应热未导致产物分解，保证了工艺收率的稳定性。