序号

正式版本

征求意见稿

页码

内容

页码

内容

1. 

目的

1

本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。

 1

无

4. 

过滤工艺及系统设计

1-2

除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22微米（更小孔径或相同过滤效力）的除菌级过滤器。

1-2

除菌过滤工艺应根据工艺

目的,选用0.22微米或更小

孔径的除菌级过滤器。

4.2

过滤系统的设计

3

在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理等方法来弥补除菌过滤的不足。

3

在设计除菌过滤系统时，应

充分认识除菌过滤工艺的局

限性（例如不能将病毒或支

原体全部滤除）。

4.2 

过滤系统的设计

3

通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式，统称为序列过滤。序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间无菌，以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，这种情况下称为冗余过滤系统。冗余过滤系统中，接近灌装点的过滤器称为主过滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器。冗余过滤系统使用后，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，冗余过滤器必须通过完整性测试。另一种序列过滤系统是指在过滤工艺中经过验证需要一系列（两个或以上）的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统，那么这一系列的过滤器被认为是一个除菌单元，在使用后必须全部通过完整性测试。

 3

如果使用冗余过滤系统，需要在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器。增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。此种情况下，过滤前的微生物污染水平应小于等于10cfu/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。

4.2 

过滤系统的设计

3

过滤器位置设计时应该考虑有菌气体或液体的释放，并且根据产品批量、管路长短、安装和灭菌方便性等，确认过滤器安装的区域和位置。

3

为了防止在高风险区域释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区域外。而第二级过滤器可根据产品批量大小、管路长短、灭菌和安装方便性等，安置在C级，或B级，或A级区。

4.2 

过滤系统的设计

4

采用离线方法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程的风险。例如：应注意气流方向，操作人员的无菌操作过程，以及可考虑无菌连接器等连接方案。

4

采用离线方法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程风险。例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。

5.1 

除菌过滤验证概述

5

不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行。

5

不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，验证应该分别进行。

5.2 

细菌截留试验

5

缺陷型假单胞菌（直径大约为0.3—0.4微米，长度0.6—1.0微米，必须是单一的、分散的细胞），是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。

5

缺陷型假单胞菌（例如美国菌种保藏中心的ATCC 19146或中国典型培养物保藏中心的CCTCC AB 207649）是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。

5.2 

细菌截留试验

6

为了在微生物挑战试验中实施最差条件，一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如不高于标准完整性限值的110%）。

6

为了在微生物挑战试验中实施最差条件，一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如，亲水性滤膜起泡点限值90％-100%）。

5.2 

细菌截留试验

6

应尽可能将挑战微生物直接接种在药品中进行细菌挑战。但是药品和/或工艺条件本身可能会影响挑战微生物的存活力，因此在进行细菌截留实验之前，需要确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战方法，也即活度实验（生存性实验）。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的数据和解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。

应尽可能将挑战微生物在药品中直接培养。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。

6.2 

灭菌

12

除菌过滤中可能会用到滤器、一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能增加可提取物水平，除非对除菌过滤器的辐照和蒸汽重复灭菌进行了验证。

12-13

除菌过滤中可能会用到滤器、一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。

6.4 

重复使用

15

在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。风险因素包括：细菌的穿透、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响、过滤器过早堵塞、过滤器组件老化引起的性能改变等。评估应考虑个体化差异，提供充分的验证和数据支持，在使用过程中应持续监测。

16

在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。风险因素包括；重复使用带来的过滤器过早堵塞、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、细菌的穿透、过滤器组件老化引起的性能改变、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响等。