GMP无菌制造中的保护气流

无菌生产相关的GMP提出依靠保护性气流（ protective airflow ）机制来确保对空气传播污染的控制。除了保护性气流外，驱动气流的压差梯度还可确保对可能包括微生物携带颗粒 (MCP) 的空气污染物进行符合 GMP 的污染控制。通过烟雾研究进行气流可视化确效已被明确为 EU 和 PICS 附件 1 中的 GMP 要求。

前一版本 GMP 要求（包含在 2008 年版本的附件 1 中）：应证明气流模式不会带来污染风险，例如应注意确保气流不会散布来自颗粒产生者、操作或机器的颗粒，到产品风险较高的区域。在更新后的附件 1中，“First Air” 的概念已成为一个关键要素。其被定义为“在接触暴露的产品和产品接触表面之前未被中断，不可能在到达关键区域之前增加空气污染的过滤空气”广泛的烟雾研究的要求以及将 First Air 防护纳入 GMP 法规的强制要求，迫切需要更深入地理解气流动力学及其对无菌产品无菌生产的影响。这种转变促使我们探索保护气流的细微差别，特别是在计算流体动力学 (CFD) 分析的背景下，以辨别气流模式在不同情况下的功效。参与附件 1 实施的利益相关者受到First Air保护要求的影响，考虑到设计和通过烟雾研究气流可视化进行确认。此类要求必须遵循 QRM 原则，其中过程理解和污染危害知识对于减轻产品质量风险和对患者的潜在伤害至关重要。风险缓解必须采用质量源于设计 (QbD) 方法，因为单独监测并不能保证产品无菌或满足规定的生物负载限值。计算流体动力学 (CFD) 模型有助于理解和表达不同关键工艺步骤的保护气流流型和属性。需要防止空气污染，从而以避免无菌产品、产品容器和封闭件和/或制造和洁净室技术的关键表面的质量下降，这些表面可能是产品污染的间接来源。下面的图显示了适用于在屏障技术内对敞口容器进行无菌灌装的 CFD，其中单向气流 (UDAF）进一步展现关键工艺点上的局部“Frist Air”保护。CFD 的优点是能够在进行气流烟雾可视化研究的最终设计和执行之前了解和模拟保护气流。

CFD 模型考虑了灌装点小瓶容器的Frist Air保护，考虑了在单个小瓶灌装和 Nest 中灌装多个小瓶的下流式垂直单向流和水平单向流的比较。

CFD 分析 – 颜色代表空气流速分布：蓝色为零空气流速。 CFD 告诉我们有关保护气流的信息，有助于表征 First Air 保护的属性以及无菌工艺灌装中开口容器的空气污染风险。显然，CFD 表明，如果保护气流以向下（downflow）单向气流和横向（Cross）单向流的不同形式输送，则存在显著的差异影响。向下单向气流表明确实提供了保护气流的属性。然而，很明显，保护性气流不会像以前认为的那样吹入开放的西林瓶和无菌产品上方，以保持这一关键工艺点和产品免受空气污染。相反，西林瓶是一个“死区”，容器内是“死空气”（零速度）。凭借这一特性，Frist Air提供的是对开放容器周围的保护空气“屏障”，一旦该屏障被破坏或被干扰，容器中的无菌产品也就会受到污染。横向单向流在灌装位不表现出Frist Air保护的属性 ，因为气流经过一个开放的单个容器或一组容器后会出现过度湍流。很难看出开放容器上的这种水平气流模式如何被视为符合附件 1 和 QbD - QRM 原则的Frist Air。在对 CFD 的进一步分析中，还发现容器内空气的“死区”提供了产品发生雾化aerosolization的环境条件。在灌装过程中，容器内和空气死区内的局部产品雾化可能导致产品被带出容器，从而污染容器的外表面和灌装区域的局部。这种风险对于了解无菌产品含有毒、具有生物危险或转基因生物（例如病毒载体）的情况尤其重要。这些产品需要基于健康暴露水平 (HBEL) 的无菌保护策略，并且外部容器污染的 OEM 保护范围必须通过与风险相称的适当措施来解决。保护气流Protective airflows是针对与关键性相关的不同保护要求而定义的。

· 单向气流 (UDAF) 被认为位于提供“人员和流程”分离的屏障系统内，例如隔离器和限制进入屏障系统 (RABS)。

· 局部单向流 (Localised)-UDAF 被考虑用于保护区域至少有一侧存在开放的工艺点，例如隔离器和 RABS 的“鼠洞”入口和出口点。

· A级送风是保护性气流，适用于西林瓶的封盖，由于颗粒产生的固有原因，导致其区域进行连续颗粒计数具有挑战。

除轧盖外，为任何其他区域指定 A 级送风是不合适的，并且应在应用局部气流保护区域中对局部保护气流进行确认。

                                    （CRC编辑）