读修订版欧盟GMP附录15：确认与验证

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  本文参考欧盟GMP附录1和其他相关法规来开展这方面的工作，得出了一些体会。新版附录中不再对VMP要求必须包含哪些内容，只要有文件体现相关内容即可。不再注重形式，更注重内容，下面我们就来具体看一下详情。 　　

    1， 草案版和正式版在文件结构上都是以2001版的结构为基础而来。草案版在内容上进行了扩充，在标题上进行了小幅改动。（具体），同时引入了大量新的理念，体现了其修订的目的是要与当前的新形式接轨。在结构上，正式版相对于草案版除将再确认提前到第三章外，未做其他调整，但更注意遣词造句。在遣词方面：对Validation，Qualification，Verification这三个词的使用环境进行了进一步的明确，确认仅针对设施、设备系统的各阶段，确证仅针对运输，阅读时应充分注意。造句方面：语言相对草案版更加注重通顺性和逻辑严密性，调整了部分语句结构，删除部分重复提到的内容。

　　2， 加强了同其他相关新法规、指南和理念的联系和保持一致性，如ICH、EMA其他相关指南。

　　3， 在原则中提到"critical aspects"这个词，但在后文中未做任何描述，术语中也未对其进行解释。在ASTM E2500-13 第6.4 Critical Aspects of Manufacturing Systems章节是这么定义和描述它的"生产系统的关键方面通常是功能，特征，性能，和持续保持产品质量和病人安全所必须的生产工艺和系统的性能或特征。他们应该在科学的产品和工艺的理解基础上进行确定并记录。" 应予以重视和理解。

　　4， 新版附录中多次提到Quality Risk Management，可见其监管思路已从凡事规定死到将做什么交给企业自己用风险管理来决定过渡。行业趋势是，监管方只管原则和大方向，由企业来向监管方证明其做的是合理的。

　　5， 虽然附录中并未涉及到消毒和灭菌方面的规定，但可参考欧盟GMP附录1和其他相关法规来开展这方面的工作。

　　6， 将验证的触角进一步向前和向后延伸，提到整个生命周期的概念。要求质量人员监管整个验证生命周期。更进一步强调通过QbD的理念，要求从提需求阶段就开始充分利用风险原则进行分析并提需求。只有需求正确，才能保证其后续的设计是有意义的。从设计开始，整个生命周期内的每一阶段经是正确的，才能保证其始终处于受控的状态。这才是验证和确认的目的所在。

　　7， 新版附录中要求企业应对验证和确认过程中获得的数据进行适当的检查以确保数据的完整可靠，提到了数据完整性这个词。

　　8， 新版附录中不再对VMP要求必须包含哪些内容，只要有文件体现相关内容即可。不再注重形式，更注重内容。

　　9， 对于提供验证服务的第三方所提供的验证方案和其他文件的使用做了规定。要求企业必须确认这些文件相对于企业质量管理体系中的内部程序的适用性和符合性，并可能还需要在使用前用其他额外的文件来补充。

　　10， 新版附录提出如果不影响下一阶段测试的偏差可以有经过风险评估后有条件的放行，使实际操作具有了更多的灵活性。

　　11， 提到了基于风险，可对设施、设备、系统、公用工程进行有删减的确认活动，同GAMP5中提到的可增减的生命周期理念一致。

　　12， 新版附录提到了可接受FAT或其他阶段的测试被IQ/OQ引用而避免重复测试，前提条件是如果能显示在运输或安装过程中的功能没受影响。为确认工作减少了很多不必要的无谓工作量，但应注意什么样的FAT/SAT可用于支持IQ/OQ的问题。企业应制定相关的原则，比如测试方法、接受标准完全一致的项目，在运输和安装过程中未受任何影响，且FAT/SAT阶段产生的数据满足质量管理体系要求，是完整的。经过以上确认后才可在IQ/OQ阶段仅进行简单的复核确认而不必重复测试。

　　13， 新版附录将"Re-validation"更改为"Re-qualification"，并从第8章节调整到第三章节。将再确认仅限定到针对设施、设备、系统和公用工程。对于工艺和清洁验证等不再使用"Re-validation"描述。

　　14， 工艺验证对于传统方法篇幅还是很大，对于新的方法篇幅没那么大。可见短期内其还是接受以传统方法为主，但在传统方法中已引入CQA和CPP等新概念。如结合ICHQ8，EMA工艺验证指南，FDA无菌工艺验证指南，PDATR60来比较阅读，可有助于加深对新形势下工艺验证新需求的理解。

　　15， 在传统方法的工艺验证中，仍然接受3批作为最少的可接受的验证批。不再接受回顾性验证。

　　16， 新版附录增加了运输确证章节，并对运行确证的一些原则做了简单的描述和规定。详细的内容可参考GDP方面的规定。

　　17， 新版附录增加包装验证章节，提到包装设备尤其是内包装设备工艺参数的变更对包装完整性影响很大，应对这些设备进行确认。

　　18， 分析方法验证章节提到在确认、验证或清洁活动中的所有涉及到的所有分析方法都应验证。新版附录中还提到微生物测试方法也应验证。

　　19， 对于清洁验证，改动非常大，内容篇幅扩充很多，可见其对清洁验证的重视程度。传统一刀切的10ppm或1/1000日剂量计算残留的方法将会被基于风险的毒理学评估计算方法代替。具体参见欧盟2014年发布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》。对于有些不适用于毒理学评估的情况可采用基于常识的方法去判断，如多肽在极段PH或高温下的变性而失去活性。等等。这一章节应反复仔细阅读理解。

　　20， 新版附录中提到在对已批准方案执行时的显著变更可按偏差记录，对于不满足接受标准的结果也已经按偏差记录。同时在VMP文件要求第IV项中提到"确认和验证过程中的变更控制和偏差管理"内容，在确认阶段可有条件的放行进入下一阶段提到未完全解决的偏差，共4处提到偏差，但属于中未包含偏差，也未像变更控制样对偏差有单独的章节进行解释和定义。应注意。