PDA发布新版清洁验证技术报告

PDA在不同的时间间隔会出版关于GMP问题的所谓“技术报告”，这是获得相关专题的理想状态相关信息的潜在资源。

PDA早在1998年即出版了29号技术报告“清洁验证考虑要点”。该报告现在更新后重新出版，在新版本中内容由原来的的23页增加至95页。

技术报告分为13章

1. Introduction  介绍
2. Glossary of Terms 术语
3. Cleaning Process Design and Development 清洁程序设计和发展
4. Qualification  确认
5. Residue and Limits 残留和限度
6. Sampling 取样方法
7. Analytical Methods 分析方法
8. Maintenance of Validated State 验证状态的维护
9. Documentation  文件记录
10. Special Considerations 特殊考虑
11. Regulatory and Guidance Documents 法规和指南文件
12. References 文献 
13. Suggested Readings 建议阅读资料

修订的原因是将清洁验证生命周期概念和ICH Q8, Q9, Q10指南的更新相结合。本文件对制剂生产商和原料药生产商均产生影响。本报告也提到了生物技术生产商，但指出了在49号技术报告中单独对生物技术清洁验证进行了论述（参见2011年10月12日GMP新闻）。本报告目的并不是提供一个详细的验证计划，或对清洁验证实施给出一个指南，也不是要给出一个检查清单。介绍说明因为单个步骤的复杂性，因此基于风险分析的清洁验证实际是有很多种方法的。

在报告的某些部分给出了一些实例。例如，在第三章“清洁程序设计和发展”中，对工艺控制的确定和清洁SOP需要包括内容给出了建议。在报告中还给出了根据现代GMP词汇对“关键工艺参数CPP”和“关键质量属性CQA”所举例子。在其中提到了CCP保持时间，产品和清洁剂残留作为CQA例子。在清洁验证中CCP和CQA的含义已经在49号技术报告“生物技术清洁验证需考虑的要点”中进行了描述。

第4章“确认”紧随最新的工艺验证的概念。在本部分所强调的是在工艺确认中所强调的，例如，清洁工作开展的轮次。本章还包括了设备确认对清洁验证的影响 （例如在线清洗CIP系统）。由于本报告中验证与清洁程序的建立和设计、工艺确认本身及验证状态的维护均有关系，因此本报告反映的是清洁验证的生命周期模式。本报告与FDA2011年的工艺验证（尽管在其中并未提及清洁验证）的目的是一样的！在此本报告讨论了清洁验证轮次，数字“3”的概念，推荐基于合理的方法来确定该数字。一个单独的子标题（4.4）说明了清洁确认标题，用于临床样品生产的概念。

第5章“残留和限度”有12页，所以是很长的。它说明了几个计算可接受残留限度的方法。基于活性药用成份的剂量、基于毒性、基于ISPE的风险基线（2010年11月25日GMP新闻）等的的可接受水平ARL等可能的方法均举例说明，其中列出了每种方法计算的公式。另外，还有一个计算的例子。微生物限度的讨论，以及内毒素相关内容在一页中简单说明。目视可见清洁标准在其中也有提及，报告中还给出了一个引用第6章的可能的例子（在6.6.3例中 可见检查培训）和第7章（分析方法）应用定量方法。

第6章“取样方法”以表格方式对各种取样方法（淋洗取样和擦拭取样）的优缺点进行了非常清楚的比较。其中还讨论了最终淋洗相对累积最终淋洗样的优缺点。有意思的是，本报告还列出了空白样品作为一种可能。FDA将该取样看作非常关键，但其讨论仅是擦拭样或淋洗取样的支持而已。根据本报告，如果使用的取样方法回收率低于50%，则需要书面合理性的讨论。本报告说明了为什么微生物（包括内毒素）取样不需要研究回收率。本部分和本章的其它部分已在49号技术报告“生物技术清洁验证考虑要点”中进行了描述。

在第7章“分析方法”中，对清洁验证中可能采用的分析方法进行了概述（色谱、分光、显微镜、TOC。。。），提供了一些分析方法验证的信息。参考文献为ICH Q2 （R1）指南。

在第8章“验证状态的维护”中的生命周期概念内涵里，说明了工艺警戒点、变更控制、常规监控、趋势，这都是本概念的一部分。周期性回顾也应该是生命周期概念的一部分。因而，本报告指出如果应用了生命周期概念，应不再需要常规的清洁验证。报告说明，清洁程序的重大变更将直接导致清洁验证（如果与之前的清洁程序可以比较的话，则可能参照之前的清洁程序所获得的数据）。

第9章“文件记录”出奇地短，它仅有5页的长度，其中一页还是流程图。尽管对其没有法规的要求，29号技术报告的修订者建议无论如何应起草一个清洁验证主计划（或一个比较文件）。在一份DIN A4纸上，以标题方式列出了清洁主计划可能包括的内容点。报告中还说明了不同场所清洁程序的协调性。这两个专题在49号技术报告“生物技术清洁验证需考虑的要点”中也进行了讨论。文件流程图说明了文件必须在生命周期的哪个阶段进行创建，以及文件的时间顺序。本章还举例说明了一个验证方案的内容，在本章中引用了“ 工艺性能确认PPQ方案”。有意思的是，本报告中在此情况下提到的包括了委任文件，还有IQ和OQ方案和报告作为工艺验证的一部分。对IQ/OQ活动采用确认进行替代，尽管在第13章“建议的阅读资料”中列出ASTM指南E 2500对此专题讨论，但此处并没有明确说明ISPE所希望的措施（见2009年11月25日和2012年3月21日GMP新闻）。在报告中明确提到，清洁验证的次数应基于清洁程序发展过程中累积知识，以及确认阶段来确定，而不是基于统计学评估确定。

第10章“特殊考虑”非常长，包括15页。其中说明了一些考虑要点，如清洁剂、工艺过程控制PAT、状态保留时间、测量系统分析、活性药物成份生产清洁、不同剂型特殊要求、辅料、专用设备等。

第11章“法规和指南文件”列出了FDA、欧盟、WHO、PIC/S的一些相关法规指南文件。技术报告以参考文件（第12章）和建议的阅读资料（第13章）结束。

结论：29号技术报告修订版实际上是最综合和最先进的清洁验证文件。有一些内容与49号技术报告“生物技术清洁验证考虑要点”相重复。但关于清洁验证的生命周期概念，29号技术报告比49号技术报告更有特色，毕竟29号技术报告比49号技术报告迟出版一年半时间。这可以从下例中看出，在29号报告中要求对验证轮次的界定基于清洁程序的发展过程所获得的知识来决定，而没有提到一个固定的数字，在49号报告中，尽管没有科学依据，但还是在验证主计划中提出了“万能的”3轮作为验证轮次。在29号报告中另一个先进的方向是与正式的再验证完全断绝关系。不幸的是，报告未结合EMA的文件“共用设备下不同药品生产的风险识别中所采用的毒性指南发展概念论文”（参见2012年2月22日GMP新闻），其中也提到了清洁限度。