制药强国的梦想 专家解读新版GMP  

我们在守望着下一个春天的故事,中国经济改革的巨浪将产业升级的航船推向新的里程。在这样的时代语境下,中国新版GMP的正式颁布,为医药产业升级的蓝图翻开崭新的一页。

几度风雨,几番革新,一个政策的本身,如果与民众安全用药的利益福祉息息相关,那么它的酝酿出台,就必然是一个缜密细致,反复推敲磨练的科学历程。

作为一份风行30年的主流行业媒体,适逢此番GMP重大修订,我们力求多元化对政策关键点进行深刻而专业化地解读。因此我们策划了“新版GMP全聚焦”与“中国新版GMP编写专家独家访谈”两个系列的专题报道。

出于对政策发布时间与本报出版周期的综合考量,我们此次先行推出独家访谈系列,我们将关注的目光落到了新版GMP起草小组的专家身上。毫不恭维地说,他们是起草新版GMP的骨干力量,是中国制药工业的智囊,是产业升级的践行者。我们将直观的呈现他们对新版GMP的理解与思考,与您共同感受专家心目中的产业升级愿景。

本期对邓海根与钟光德两位起草组专家的访谈将作为开篇。政策发布之后,本报将第一时间启动政策解读性的系列策划“新版GMP全聚焦”,届时将由政策出台的“设计师”——相关官员为您权威讲解政策要点,并汇聚专家、企业届的多种关注与评价,让你我一同感受中国医药主流力量的强国梦想。 

邓海根:确保上市药品安全为使命

作为中国GMP资深专家,原无锡华瑞制药的质量部负责人邓海根从上个世纪80年代无锡华瑞的建厂开始就在推动中国GMP的历程,在新版GMP即将正式颁布之际,他欣然接受了《医药经济报》的专访。

采访伊始,邓海根向记者详细地阐述了即将出台的新版GMP的修订背景,他对本报记者说,国际上近二三十年内,药品监管标准一体化的趋势明显加速,药品注册是药品质量保证的源头,1990年欧盟、日本、美国创建ICH人用药品技术标准国际协调会,这样,形成了先进工业国的“三驾马车”来决定国际认可的注册申报资料的格式和指导原则。

邓海根认为,我国制药行业吸纳了国际注册的先进经验,正在不断取得进展,至于GMP与注册,只是药品生命周期的两个不同段阶,两者密不可分,顺应全球经济及时代的发展,走国际化的道路,这是必然的选择。

“世贸组织成员国2001年正式接纳中国入世,WHO的标准是国际药品贸易的‘游戏规则\\\’,遗憾的是,我国药品监管的标准低于WHO的要求,企业出口产品需要自行努力,同时符合我国及国际社会认可的标准。”

钟光德：这是一次质的飞跃 

新版GMP即将发布了，作为一个几乎全部修订过程的参与者，原四川省食品药品监督管理局副巡视员钟光德颇有感概：这一套中国新版GMP文本(包括通则、附录和已经脱稿的指南)，从提出修订到文本上报，历经9年，凝结了包括管理部门领导、干部、国内外专家、全国同行共同的辛劳;也基本反映了修订者的初衷，表达了中国医药产业寻求发展、参与国际化竞争的主流愿望。全国同行有理由期待，这次新版GMP的公布和实施，将成为我国医药产业以中国姿态迈入国际GMP轨道的一个里程碑。

在钟光德看来，新版GMP对我国制药工业的发展无疑具有重大意义。在新版GMP的修订上着重排除了以往对GMP搭载的某些不属于它的内容，还原其主要针对质量风险控制体系的本源。新版GMP相较1998年版GMP，在内容上作了大幅度修订，在主体水平上略高于WHO的GMP标准，略低于欧盟标准，达到了当代国际GMP的基本水平。

四大板块凸显创新特色

概括起来说，新版GMP主要修改点体现在四大板块上：无菌药品部分、人员条件与要求、与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制、制药工业验证技术。对于这四大板块，钟光德向记者逐一分析：

——无菌药品部分

这是新版GMP对1998年版GMP作实质性修改最多的部分。也就是需要相应改动硬件最多的部分。这包括环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准;将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范，对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求;在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。所有这些要求的实施，将从根本上改变我国无菌药品生产所面临的高风险现状。

——人员条件与要求

实施GMP的首要要素是人，人对GMP的适应性比GMP的其他内容都更为重要。国家食品药品监督管理局(SFDA)安监司的领导从起草工作的初始阶段就特别强调，在新规范中必须对各部门执业人员、各门类专业人员要作出明确要求。因此，新规范在通则中对执业人员的职能、职责作了明确而详细的要求，同时在各附录中对相应的专业人员的从业资质也作了对应性要求。

根据全国反馈意见，考虑到目前相当多的企业生产、质量负责人由于历史原因，无法达到本科学历的资质要求，同时，基于新版GMP颁布后是一部长期性的法规，需要人员素质在今后不断从整体上提高，逐步适当地提高生产与质量管理人员资质的要求是适宜和必要的。鉴于历史原因，现有部分负责企业生产质量的人员虽然学历不够，但由于多年从事药品生产管理工作，经验丰富，能很好履行生产和质量管理职责，保证产品质量。因此，在修订时采用具有“中级以上职称”等同“本科学历”的双轨制办法来解决这部分人员的资质问题。另外，考虑执业药师制度是SFDA大力推行的一项执业资格考试制度，经过10余年的时间，目前有近16万余名的执业药师(执业中药师)，为体现执业药师的地位和作用，本次修订时，也将执业药师纳入生产和质量管理人员资质条件之一，这也为自学成才的人员提供了发展空间，符合中国国情。

在人员部分，质量受权人受到人们的关注。起草小组为使这一用语适应国际GMP的通常含义，将列入新版GMP的质量受权人界定为受法人代表授权，全权对产品质量负法律负责，是药品生产企业产品质量的第一责任人，对企业产品是否放行具有最终决定权;而产品放行人则是判断产品是否放行的具体执行者。新版GMP的这一要求，与欧盟GMP原意基本一致，对产品质量的法律责任明确了具体承担者。

——与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制

这是新版GMP较1998版GMP作出重大增加的内容。在通则的第一章总则和第二章质量管理中，就以GMP的终极目标内容列出。

总则第二条关于GMP是“确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”的界定，实际上已延伸至产品的设计阶段。体现了“产品质量源于设计的”现代理念。换句话说，新产品在设计阶段就已存在质量风险的，则不能获得批准，也不能投入生产。

而一经获得批准，进入生产环节，就必须将“药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”，这是GMP不可动摇的根本要求，也是国际上无论哪个国家都必须遵循的基本准则。新版GMP将这一准则贯穿到它的全部内容中。任何药品生产企业必须通盘考虑实施这个准则的可行性，全面评估所有管理要求和技术细节对实现这个目标的风险与保障。新版GMP一旦正式实施，意味着所有GMP检查员对确保这一准则实现拥有绝对的裁量权。对这一执法节点，有关各方都应形成共识，保持一致的行为。这是需要提请注意的关键性条款。

——制药工业验证技术

尽管1998年版GMP对验证提出了基本要求，但在实施中，历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项，但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产，直至大生产，验证技术已渗透到全过程和全部细节。早在1990年，美国FDA高级雇员施存博士在对中国首批GMP检查员作的现场检查培训结束时，给检查员们的赠语是：“验证、验证，还是验证”。至今仍然让我们留下极其深刻的印象。

在验证理念上，我们与发达国家存在显著差距。起草小组在梳理反馈意见时，发现不少意见其实是针对具体问题寻求答案的。而这些问题只要经过认真的验证是可以获得解决的。新版GMP在这方面为实施者留下了不少空间，这需要加以注意。新版GMP设定的“确认与验证”一章，基本上等同采用欧盟GMP的相关内容。希望我国企业下决心脚踏实地的掌握验证技术，与国际接轨首先从验证开始接轨，尽快缩短与发达国家的距离。

在邓海根看来,总体上说,新版GMP标准是行业进一步改革开放的产物,它在落实科学发展观,在我国药品科学监管的道路上迈开了一大步。因此,这次GMP的修订,将具有里程碑意义。

[对话]

亮点一:强化质量风险管理

医药经济报》:从征求意见稿来看,新版GMP的最大变化是注重软件,尤其是对于制药企业质量管理提出了很多要求,质量受权人写入了新版GMP,质量受权人在企业生产环节的职责是什么?

邓海根:在WHO 2007版GMP的提法中,药品放行受权人(Authorized person,AP)系指由国家药品监管机构认可的,负有确保每批药品已按该国的法律、法规生产、检验和批准放行责任的人员。而欧盟用Qualified person(QP)来表述这一有法定特殊职责和素质要求的人员。QP是欧洲议会及欧洲理事会2001/83/EC号法令的要求,WHO的GMP是建议性的,由各个成员国决定,通过法律程序方能正式采用,WHO提出AP是为了避免不必要的误解,换言之,WHO的成员有权根据本国的国情,来决定本国的药品监管模式和法律文件。

美国并无这样的制度。英国是先有人做此项工作,然后再按欧盟的要求设置这样的人员。中国实施WHO的要求,也需要由政府制订相应的法律性文件,试点的用意也可能在此。

新版GMP中,质量受权人主要履行产品放行审核的职责,为确保能做好此项工作,质量受权人要了解需放行产品的质量投诉、稳定性考察、召回、产品质量回顾分析等情况,参与质量管理体系中的部分工作。因此,质量受权人在企业中受质量管理负责人的领导,但在小型企业中,质量管理负责人可以兼任质量受权人。

新版GMP之所以规定质量受权人仅履行产品放行审核的职责,原因是期望制药企业加强对上市药品的全面审核,对上市药品的质量最后再把一道关,但无意对企业内部的组织管理架构作重大的改变。

《医药经济报》:风险管理首次写入我国GMP规范,新版GMP在“质量风险管理”的概念及内容上,要求企业应当建立完善的质量管理体系,对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进行评估,这对于制药业的良性影响体现在哪里?

邓海根:2005年11月9日,人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)发布了质量风险管理(ICH-Q9)指南文件,在国际上产生了巨大的影响,认为这个文件将制药行业的质量管理提升到了一个新的高度。随着ICH-Q9的发布,FDA和欧盟、WHO都在力推建设药品质量风险管理系统,藉以促进药品质量管理体系的优化与完善。

质量风险管理,即根据产品质量的风险,特别是对患者的风险进行科学合理的资源安排,摆脱平均分摊资源的不合理状态。换言之,ICH Q9及 FDA的倡议,基本点是科学管理,是消除无效投资,提高管理水平和增强制药行业社会效益的重要手段。

今年1月,由北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译,并由北京大学医学出版社出版了一本美国专家的专著《药品注册批准前检查》,这本著作是美国药品监管法规核心理念的概述。在该专著中提到:“FDA基于风险的质量管理,为应用新的和创新方法的企业打开了一扇大门。”

现在企业正面临着前所未有的机遇,改进他们的质量管理程序,在提高产品质量和安全保证的同时,降低成本,并缩短产品上市所需的时间。FDA倡议的最终目的是鼓励企业采用合理的科学原理和风险管理工具,以更好地管理药品生产中的危害。在成功地采用基于风险的方法以后,企业最终将能取消那些对确保药品安全性或质量无意义的生产控制。

风险管理说到底是科学管理加持续改进,强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进(CAPA),从而保证决策的恰当性与有效性,以避免盲目性,获得“控制损失,创造价值”的双重效果。

风险管理是衡量企业能否实现管理现代化的要素之一,我国新版GMP适时引入这个现代概念和要求,对企业质量管理具有重大意义。对制药企业而言,对药品实施质量风险管理既是责任也是义务,这关系到企业的经济和社会效益,更是保证人民生命安全和健康的使命要求。

亮点二:规范委托生产/委托检验

《医药经济报》:新版GMP新增了对于委托生产的要求,请问这是基于什么样的考虑?这会对本土制药企业的委托加工带来什么影响?

邓海根:委托生产和委托检验是社会最大限度充分利用资源的一种商业模式,在全球经济一体化的今天,这种商业模式在国际上得到越来越广泛的应用,也是降低药品生产成本的一种方式。我国目前尽管也有一些法规的规定,但不够全面,特别是委托检验如何按GMP的要求管理没有相应的法规规定,考虑到这些实际情况,新版GMP对委托生产和委托检验从技术层面上作出了更为全面、细致的规定,这与国际上的相关要求是一致的,它必将进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为,从而确保上市产品的质量

《医药经济报》:现在不少已经通过欧盟cGMP的本土企业在为跨国企业做OEM,新版GMP关于委托加工的条款并未涉及到核心技术保护,请问这是否会对委托方造成不利?

邓海根:OEM通俗说来,接受委托生产的企业要能原汁原味地生产出首创/品牌产品。委托需要有商务及技术合作协议,现实地说,高科技、高利润、高要求的产品通常在国内是不会被委托的。新版GMP中有关委托生产和委托检验的要求,只解决如何按GMP要求规范进行委托的问题,不涉及知识产权,也不涉及哪些产品的生产或检验可以委托这类政策性问题。

亮点三:无菌生产要求大幅提高

《 医药经济报》:经过数次修订的新版GMP虽仍未揭开面纱,但提高管理标准特别是无菌生产方面的要求已经明确,相比98版有很大提高。新版GMP包括厂房的设计理念和无菌管理理念都在发生变化,那么,新版GMP对无菌药品的要求具体都有哪些提高?

邓海根:98版修订标准中,无菌药品附录的篇幅约为1500字,新版GMP征求意见稿无菌药品的附录为1万多字,要求确实有质的提高,大体说来有以下方面:

1)洁净区环境取WHO 2007无菌药品的标准,按ISO14644-1的标准划分,这与欧盟相一致,虽然WHO并无欧盟及FDA那样对无菌生产的环境有微粒连续监控的要求,但它在第十条中要求:A级区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。这与欧盟的标准是十分接近的。微生物一般大小在1m左右,控制了产品暴露的环境微粒,也就大大地降低了微生物污染的风险。

2)增加了隔离操作技术的要求(第四章)。

3)增加了吹灌封技术的要求(第五章)。

增加的这两章既是国际上的通用要求,也是国内现实的需要,中国有越来越多的企业正采用这类技术,有必要对此作出相关的规定。

4)强化了培养基灌装的要求,采用了WHO、欧盟及FDA相同的控制要求。

5)强化了无菌生产的轧盖环境保护要求。

6)最终灭菌前,要求对生物负荷,即微生物污染水平进行测试。

7)采纳了国际上公认的灭菌标准,流通蒸汽处理不再被视作最终灭菌,而是WHO 2010无菌药品7.4中所提到的弥补除菌过滤法不足的热处理手段。

8)明确规定了各种灭菌方式(如湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌)的相应管理要求。

《医药经济报》:据您所知,中国目前在无菌药品生产领域,与国际领先水平的差距在哪里?国内制药企业全行业的无菌改造会不会有难度?

邓海根:国内无菌药品与国际的差距主要在人的理念,换言之是人才不足,由此影响设计、硬件改造及管理软件。国内设备的制造有了相当大的进步,但与国际水平仍有较大差距。由于我国早已在网上公布了GMP征求意见稿,相当一部分无菌药品生产企业已完成了改造,我个人认为,这对可最终灭菌产品的影响还不是很大。影响大的是全无菌操作的车间/企业,因为国内标准不配套,可能会有误区,设计不合理,或留的余地过大,以致影响日常运行的成本。在GMP标准变更时,出现这种情况是正常的,相信经过一段时间的实践,这类问题会逐步得到解决

科学设计改造计划是关键

钟光德认为,我国制药企业应该充分吸取实施1998版GMP时在设计与硬件投入方面的经验与教训,要在真正深入理解、消化新版GMP后再确定改造计划,一定要注意避免盲目性,避免重复出现曾经发生的问题。

这就要求企业和设计单位需要更新观念,新版GMP要求绝不是1998年版GMP的简单升级,而是一种质的飞跃。在新版GMP实施之际,钟光德给国内企业提出了一些善意的提醒:

针对《新GMP征求意见稿(专家稿)》公布以后看到的一些问题,建议企业和设计方要注意以下几方面的问题:

由于一些企业的GMP证书在新版GMP公布前已到期,按哪个标准进行设计改造,使企业面临选择。在这交替时段,从设计上反映出较多问题:

——在设计职业素养、理念方面

1)习惯用很短的时间把前期设计(概念设计和初步设计)完成,通常是把主要精力投入到施工设计上。甚至是把施工图完成后再来讨论方案的完善性,造成一系列被动。

2)将1998版GMP改造时的旧图纸稍作改动就作为现在的初设方案。

3)未充分研究、思考具体品种的要求,没有工艺板块概念,习惯采用传统的直肠式工房对设布局,形成人、物高频率对流交差(采用直肠式布局,好画图,省事),但目前,就连医疗机构的高危病房都不采用这种设计模式了;国外的现代设计,通常是一个板块一层楼面(或一个相对独立的平面,以尽可能防避连锁式的循环污染。风险度越高的产品,越需要做这类设计考虑)。

——在工艺平面布局的科学性与合理性方面

1)依然存在盲目提高洁净度级别的问题。

2)重要控制区布局的合理度不高。如灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的区域、无菌装配或连接操作的区域、产品灌装(或灌封)、封装、压塞、扎盖,灌装前无法除菌过滤的药液或产品配制,冻干过程中产品处于未完全密封状态下的运转,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放及其处于未完全密闭状态下的运转等操作区(间)的布局、分配等方面,与新版GMP的理念和要求存在差距。

3)盲目设置B区的缓冲保护间。

4)进入B区的更衣程序花样较多,退出程序未设计或设计得比较勉强。

5)混料操作间的设置是难点,未见到理想的突破方案;或者根本不设混料间。

——一些在1998版GMP设计时存在的问题,如布局浪费、工房配置不合理、库房设计随意性等依然存在。

钟光德特别提醒:“设计单位是解决工程问题的专家,不是药品生产工艺的专家,在一个设计项目中,不可能投入太多精力帮助生产企业在投资硬件改造的过程中,同时改进生产工艺、降低成本。1998年GMP改造中,一些企业对设计方案连起码的论证都不进行,就着急马上安排按图施工,造成不少遗憾和失误。希望这个教训不要在实施新版GMP中再次发生。”

让钟光德感到有点遗憾的是,目前还没有见到国内企业提出的初步设计方案中,采用现代科学手段,如物理流体力学、空气动力学、现代建筑学、现代工业设计的板(模)块原理,大型计算机系统运用于厂房和工艺布局的案例。此外,钟光德表示,国产设备要适应实施新版GMP的需要,还存在一个磨合的过程。